Lost to przygodowa gra akcji, w bardzo wyraźny sposób nawiązująca do emitowanego od 2004 roku hitowego serialu sensacyjnego, polskim widzom znanego jako „Zagubieni”. W trakcie zabawy gracz eksploruje tropikalną wyspę zajmując się odkrywaniem jej kolejnych sekretów, a także wchodzi w interakcje z głównymi bohaterami opowieści. Są to między innymi Kate, Jack, Sawyer, Hurley, Claire, Locke czy Sayid. Nie zabrakło również osób określanych mianem Innych. Grupa ta reprezentowana jest między innymi przez Bena, Toma czy Juliet. Fabuła gry bazuje głównie na dwóch pierwszych sezonach serialu, choć nie zabrakło również pojedynczych odwołań do postaci i wydarzeń z trzeciego sezonu.

Akcja Via Domus, podobnie jak ma to miejsce w przypadku serialu, rozgrywa się na bliżej nieokreślonej wyspie, zlokalizowanej na Pacyfiku. Gracz przejmuje kontrolę nad postacią Elliotta Maslowa, jednego z rozbitków fikcyjnego lotu 815, podróżującego na trasie pomiędzy Sydney, a Los Angeles. Główny bohater w wyniku katastrofy traci pamięć. Zadaniem gracza staje się odkrywanie kolejnych szczegółów z przeszłości Elliotta. Odbywa się to na dwa sposoby – poprzez oglądanie ukazujących się mu wizji oraz uczestniczenie w interaktywnych retrospekcjach.

Producent zadbał o zachowanie znanego z serialu nastroju tajemniczości. Gracz może liczyć na zaskakujące zwroty akcji oraz obecność różnorakich zagrożeń, ze szczególnym uwzględnieniem czarnego dymu. Cała zabawa podzielona została na siedem zasadniczych rozdziałów, a rozgrywka ma liniowy charakter. W celu dotarcia do dalszych lokacji należy zająć się rozwiązaniem przydzielonych przez grę questów. Mogą one dotyczyć zabrania określonego obiektu czy odnalezienia drogi do nowej lokacji.

Gracz zajmuje się przede wszystkim eksploracją różnych regionów wyspy. Są to nie tylko rozległe fragmenty dżungli, ale również jaskinie czy obiekty powiązane z działalnością Dharmy (m.in. różnorakie stacje badawcze, do których w pierwszej kolejności należy uzyskać dostęp). Oprócz badania okolicy należy także rozwiązywać proste mini-gry. Dotyczą one zarówno obsługiwania paneli z bezpiecznikami, jak i korzystania z komputerów. Ponadto gracz uczestniczy w prostych scenach pościgu, likwiduje pojawiających się w dżungli wrogów oraz handluje z rozbitkami, pozyskując niezbędne w danym momencie przedmioty.

Całość rozgrywana jest w trójwymiarowym otoczeniu, aczkolwiek nie dysponuje się pełną swobodą działania. Dostępne lokacje są ze wszystkich stron otoczone niewidzialnymi ścianami, a przejścia między nimi dokonywane są w ściśle wyznaczonych do tego celu strefach. Producent bardzo duży nacisk położył na zapewnienie odpowiednich wrażeń estetycznych. Mowa tu zarówno o bogatym w detale otoczeniu, jak i szczegółowo zaprojektowanych modelach postaci. Na potrzeby gry występujący w serialu aktorzy użyczyli swoich wizerunków. W niektórych przypadkach można także usłyszeć oryginalne głosy.