Tym razem, przychodzi nam wcielić się w niejakiego Carla Johnsona, który przed kilku laty uciekł z rodzinnego miasta w poszukiwaniu lepszego jutra. Po pięciu latach Carl wraca do Los Santos, w którym zastaje gangsterski świat morderstw, narkotyków i korupcji. Jednak nieciekawy krajobraz miasta to nie koniec złych wiadomości; dzielnica w której się wychował wygląda gorzej, niż pamiętał ją sprzed pięciu lat, a skłócona rodzina opłakuje zamordowaną matkę Carla. Na koniec złego, skorumpowani policjanci wrabiają naszego bohatera w morderstwo. Witaj w kalifornijskich latach 90-tych.
Świat gry tworzy stan San Andreas, wraz z trzema miastami: Fierro (San Francisco), Las Venturra (Las Vegas) i Los Santos (Los Angeles), pomiędzy którymi gracz może się przemieszczać. Oczywiście miasta San Andreas nie są jedynie zlepkiem slumsów i prócz brudnych dzielnic metropolie posiadają także bogate rejony, w których mieszkają gwiazdy filmowe, politycy i milionerzy. Okradać jest więc kogo, Carl o tym wie, a na dodatek nie musi działać w pojedynkę, gdyż może rekrutować ludzi do swojego gangu. Możliwość wspólnej jazdy samochodem i piesze wycieczki naszej bandy, umożliwiają prowadzenia zaciekłych walk z konkurencyjnymi szajkami (np. gracz prowadzi auto, a w tym czasie pozostali pasażerowie prowadzą ostrzał konkurencji z broni maszynowej). Sam nastrój gry utrzymany jest w klimatach lat 90-tych, zaś fenomenalna grafika (realistyczna mgła oraz odbicia światła na karoserii wozów i realistyczne cieniowanie) i muzyka, okazują się niczym, wobec nowości jakie zostały wprowadzone do GTA: San Andreas w stosunku do poprzedniej części serii. Największą z nich, jest zapewne wprowadzenie do programu współczynnika głodu dla naszego bohatera. Na zapewnieniu sobie pożywiania jednak się nie kończy, prowadzona przez nas postać, np. poprzez nadmierne obżeranie się, może przybrać na wadze. To jednak nie koniec atrakcji, zbędne kilogramy można bowiem zrzucić, poprzez np. regularne wizyty w siłowni i zwiększoną dawkę sportu.
Kolejnym urealnieniem świata gry jest większa interakcja ze znajdującymi się w miastach budynkami. Bardzo ważnym elementem rozgrywki okazują się włamania i kradzieże do mieszkań, które sami musimy zaplanować i skrzętnie przeprowadzić. Nie brakuje także możliwości zakupu przeróżnych lokali, które mogą dla nas zarabiać. Wśród nich znajduje się kasyno, w którym sami możemy przepuścić trochę gotówki. Każde miasto ma rozmiar porównywalny do całego Vice City z poprzedniej części GTA, nie brakuje więc różnorodnych środków transportu niezbędnych do przemierzania setek wirtualnych kilometrów. Do typowych pojazdów takich jak auta, motory, motorówki, helikoptery i samoloty, dołączył poczciwy i bardzo przydatny w świecie gry rower. Sam zaś Carl Johnson prócz biegania i prowadzenia auta, potrafi strzelać z dwóch pistoletów jednocześnie, a także, co jest jedną z największych innowacji wobec przedniej części – pływać.