Czwarty sezon rozpoczyna się akcją Jamesa Whistlera, który na umówionym spotkaniu zabija dwóch biznesmenów, po czym zabiera od nich przenośny dysk. Później, podczas spotkania z Mahone'm i Scofieldem, wyjaśnia im znaczenie przedmiotu. Jest on bowiem jednym z sześciu kluczy do głównego komputera Firmy, a encyklopedia ptaków, którą Whistler zgubił w Panamie, zawierała informacje jak się do niego dostać. Chwilę po tym jak Scofield poznaje ogromną wartość dysku, spotkanie przerywa Wyatt, zabójca Firmy, który zabija Whistlera. Michael i Alex uciekają.

Tego samego dnia Michael zostaje aresztowany i przetransportowany przez agentów federalnych do biura Dona Selfa, pracownika wywiadu, który jest na tropie Firmy. Wyjaśnia Michaelowi szczegóły planowanej operacji przechwycenia urządzenia S.C.Y.L.L.A. Pomaga Scofieldowi zebrać drużynę złożoną z jego starych kumpli ( Burrows, Sucre, Mahone, Bellick i T-Bag ), po czym ruszają do akcji.

Po zdobyciu wszystkich sześciu kluczy bohaterowie wdzierają się do siedziby Firmy, by wykraść dysk. Dzięki porwaniu córki głównego przeciwnika, generała Jonathana Krantza, udaje im się wydostać z otoczonej przez armię uzbrojonych agentów i systemy alarmowe fortecy Firmy. Generał wysyła za nimi swoich ludzi by odzyskali jego własność. Tuż po tym jak S.C.Y.L.L.A. trafia do agenta Selfa, okazuje się, że był on zdrajcą, który wystawił do wiatru całą ekipę i planuje samodzielnie sprzedać dysk. Do wyścigu o wielomilionowy zysk rusza także Gretchen, której znudziła się rola agentki Firmy. Ścigani przez policję, FBI i zabójców Firmy zbiegowie postanawiają odzyskać urządzenie i przekazać je władzom w zamian za uniewinnienie. Wtedy dochodzi do konfliktu między braćmi. Scofield zamierza zniszczyć Scyllę, natomiast Lincoln chce oddać ją generałowi, by nie ścigał więcej nikogo z ich bliskich. Rodzi się między nimi zacięta rywalizacja. Wkrótce Burrows, Self, T-Bag i Gretchen łączą siły przeciwko nowemu przeciwnikowi, jakim jest Christina Rose Scofield, matka Michaela. Jak się okazuje poświęciła swoją rodzinę, by rozwijać karierę jako naukowiec Firmy. To ona stworzyła fundamenty programu S.C.Y.L.L.A. będącego nowoczesnym projektem broni opartej na energii słonecznej. Michael dostaje od matki propozycję współpracy, jednak nie chce angażować się w przedsięwzięcie rozpętania globalnej wojny, by móc otrzymywać profity ze Scylli. Przed wywołaniem wojny między Indiami a Chinami, próbuje zatrzymać Christinę nawet sam generał Krantz. Wkrótce udaje się podłożyć bombę w kwaterze pani Scofield i bracia wchodzą w posiadanie dysku. Przed śmiercią Christina wyjawia im, że nie są biologicznymi braćmi i tylko Michael jest jej synem. Mimo to obaj nadal trzymają się razem. Wkrótce potem zostają schwytani przez agentów Firmy.

Bracia zostają przewiezieni do apartamentu generała. Krantz jest zdesperowany. Policja i kontrwywiad depczą mu po piętach, wielu ludzi zamierza go zabić, jego kierownictwo sprowadziło Firmę do roli organizacji terrorystycznej. Żąda od Michaela zwrócenie Scylli. W ostatniej chwili odbijają ich stamtąd Sucre i Franklin. Skontaktował się z nimi były agent Paul Kellerman, który załatwił ułaskawienie w zamian za dostarczenie Scylli. Po ich interwencji generał zostaje aresztowany i skazany na śmierć, Christina ginie postrzelona przez Sarę, S.C.Y.L.L.A. trafia w ręce ludzi z Rady Bezpieczeństwa ONZ.

Po wszystkim Kellerman zostaje kongresmanem. Self zostaje sparaliżowany i przewieziony do specjalnego ośrodka. Lincoln Burrows wraca do Panamy, gdzie wraz z Sofią i LJ-em prowadzą wypożyczalnie sprzętów wodnych. Mahone, Sucre i Franklin prowadzą wreszcie normalne życie. Cztery lata później spotykają się w Panamie na grobie Micheala.

Najbardziej zdradziecka postać w całym serialu, Theodore "T-Bag" Baggwell, zostaje decyzją Kellermana odesłany do więzienia stanowego w Fox River. Twórcy potwierdzili pogłoski jakoby sezon 4 byłby ostatnim sezonem oraz, że oprócz zaplanowanych 22 epizodów zostaną nakręcone dodatkowo dwa, które przybiorą formę pełnometrażowego filmu o tytule: Prison Break: The Final Break. Odcinek 4x23 i 4x24 zostały wyemitowane przez izraelską stację Yes Stars Action 27 maja 2009, która wykupiła od Foxa licencję.